Oltre il 75% dei target proteici coinvolte nelle malattie non può essere facilmente regolato usando approcci farmaceutici convenzionali volti a bloccare il sito di legame del substrato. Questi target sono spesso ritenuti 'non drogabili'. Tuttavia, strategie alternative come il targeting delle tasche di legame allosteriche (remote) o criptiche (nascoste) offrono opportunità significative per bersagliarle. In particolare, le tasche di legame criptiche offrono opportunità di scoperta di farmaci anche quando non sono presenti altre tasche sfruttabili. Le tasche di legame criptiche (nascoste) sono cavità che sono assenti nelle strutture non legate di una proteina e diventano evidenti solo quando un ligando è legato.
Data il potenziale di espandere il numero e la qualità dei target farmaceutici, le tasche di legame criptiche sono di notevole interesse nella scoperta di nuovi farmaci. Purtroppo, non solo sono notoriamente difficili da identificare, ma anche il meccanismo molecolare con cui si formano è ancora dibattuto, rendendo poco chiaro quali sono la migliore strategia per trovarli.
Quello che sappiamo. Le tasche di legame criptiche possono essere sfruttate per colpire recettori difficili, sembrano essere comuni nel genoma umano e potrebbero avere una funzione biologica. Approcci sperimentali, di apprendimento automatico (machine learning) e basati su simulazioni, compresi quelli che abbiamo sviluppato, possono essere efficacemente utilizzati per individuare alcuni siti di legame criptici (specialmente quelli superficiali).
Cosa non sappiamo. Non è chiaro come si formino la maggior parte delle tasche criptiche; quanto siano frequenti le tasche criptiche utilizzabili per la scoperta di farmaci (druggable); quanti abbiano una funzione biologica; e quale sia la migliore strategia computazionale per prevedere la presenza di tasche superficiali e sepolte e stimare il loro potenziale per la scoperta di nuovi farmaci.
Con questo progetto affronteremo le lacune di conoscenza e svilupperemo una piattaforma computazionale basata su simulazioni e apprendimento automatico per rilevare sistematicamente le tasche criptiche, comprese quelle sepolte, ed esplorare la possibilità di sviluppare nuovi farmaci che si leghino ad esse.
Over 75% of disease-involved proteins cannot be readily targeted by conventional chemical biology approaches aimed at blocking the substrate binding site. These targets are often deemed ‘undruggable’. However, alternative strategies such as targeting allosteric (remote) or cryptic (hidden) binding pockets offer significant opportunities to target them. In particular, Cryptic binding pockets offer drug discovery opportunities even when no other exploitable pockets are present. Cryptic (hidden) binding pockets are cavities that are absent in unliganded apo structures of a protein and become apparent only when a ligand is bound. Given their promise to expand the druggable genome, cryptic binding pockets are of considerable interest in drug discovery. Unfortunately, not only they are notoriously difficult to identify, but also the molecular mechanism by which they form is still debated, making it unclear what are the best strategy to find them. What we do know. Cryptic binding pockets can be exploited to target difficult receptors, seem to be common in the human genome and might have a biological function. Experimental, machine learning and simulations-based approaches, including those that we developed, can be effectively used to locate some cryptic binding sites (especially superficial ones).What we do not know. It is not clear how most cryptic pockets form; how frequent cryptic binding pockets amenable to drug discovery (druggable ) really are; how many have a biological function; and what is the best computational strategy to predict the presence of both superficial and buried pockets and estimate their ligandability and druggability. What we plan to do. We will address the knowledge gaps and develop a computational platform based on simulations and machine learning to systematically detect cryptic pockets, including buried ones, and explore their ligandability and druggability. In more details we will:1. Gain a better structural and dynamical understanding of cryptic binding pockets by expanding existing structural data bases. Investigate and classify the conformational dynamics associated with pocket formation. Create a test set representative of different kind of conformational changes to be made generally available together with the expanded database. 2. Further develop our simulation-based approaches combining complementary enhanced-sampling algorithms and mixed solvents to reveal cryptic sites and quantify the energetics of their formation.3. Predict new proof-of-concept cryptic sites on targets of pharmaceutical interest, explore their ligandability and druggability by using the new platform and validate them experimentally.
Last updated:20.01.2023
